1. Situazione generale

Fattori della coagulazione, albumina e immunoglobuline  sono i tre principali prodotti ricavati dal frazionamento del plasma.
I fattori della coagulazione e l’albumina hanno da sempre rappresentato i principali prodotti di questo frazionamento, ma, negli ultimi anni, si sta verificando un cambiamento nel mercato di questi prodotti.
Per quanto riguarda il trattamento dell’emofilia, l’introduzione di prodotti ricombinanti (sintetici),  ha portato ad un netto calo nell’impiego dei fattori VIII e IX derivati da plasma umano, mentre, grazie all’uso di farmaci diversi, è andato diminuendo l’utilizzo dell’albumina.
Oggi, pertanto,  le immunoglobuline  rappresentano il  prodotto leader derivante dal  frazionamento del plasma.
Questo vuol dire che il costo di produzione viene a incidere prevalentemente sulle  immunoglobuline,  che   rischiano di  subire una sensibile lievitazione dei prezzi  e che  il ruolo  di “controllore” e di interfaccia con  istituzioni e  produttori,  svolto finora con competenza  ed efficacia dalle forti associazioni degli emofilici e dei politrasfusi verrà d’ora in poi sempre più  a cadere sulle nostre “inesperte” spalle.

2. Sicurezza

Negli anni 70 il maggior rischio di contagio da trasfusioni  era rappresentato dal virus dell’epatite B (HBV).  Problemi ben maggiori di trasmissione dell’HIV attraverso le trasfusioni di sangue si sono  avuti  a partire dagli anni 80, così come agli inizi dei ’90  un nuovo virus molto resistente identificato come HCV (epatite C) è risultato responsabile di numerosi casi si infezione.
Ad esclusione dell’HCV, che ha infettato attraverso le IVIG centinaia di pazienti con immunodeficienza primitiva in tutto il mondo,  i più colpiti da infezioni come epatite B e AIDS  per terapie trasfusionali sono stati i talassemici e gli emofilici, mentre i processi di lavorazione delle immunoglobuline e dell’albumina hanno fatto da filtro per virus  come l’HBV e l’HIV,  salvaguardando cosi “fortunatamente”  questi pazienti dal contagio.
Attualmente le leggi sul controllo degli emoderivati (sia nazionali sia europee) sono molto severe.  Prevedono, infatti, una serie di  controlli sui donatori e sui pool di sangue utilizzati per la produzione di emoderivati mediante tecniche di amplificazione genica (NAT testing) e  metodiche di inattivazione e rimozione virale nei processi di produzione.
Allo stato attuale delle conoscenze,  le immunoglobuline possono considerarsi sicure  per quanto riguarda i virus conosciuti. Per quanto attiene “nuovi” virus, le tecniche di rilevazione di possibili agenti infettivi e i processi di produzione non sono mai stati ritenuti così affidabili.
(Secondo dati dell’FDA, non si conoscono casi di trasmissione di HBV, HCV o HIV -da  emoderivati con Licenza US-  da quando sono stateintrodotte le procedure di inattivazione virale   -1996-)
Va comunque evidenziato  che la cosa importante  è che le regole siano rispettate e  il livello di guardia non va mai abbassato.

3. Disponibilità

Si sta verificando  un crescente utilizzo di IVIG ad alte dosi (per patologie diverse dalle immunodeficienze primitive), in alcuni casi prima ancora che l’efficacia sia stata scientificamente provata o senza  specifica indicazione dell’OMS. L’utilizzo così detto “off label”  trova maggiore impiego nelle malattie neurologiche, auto-immuni,  fertilità /aborto spontaneo, infezioni da HIV nell’adulto, asma, emorragie,  ecc.
Come conseguenza la domanda  di IVIG è aumentata notevolmente, mentre la risposta produttiva non sembra essere così celere.

C’è inoltre da  tenere in considerazione una diminuzione della materia prima,  a causa di :

1. calo delle donazioni a livello internazionale (pare attorno al 10% solo negli USA - che forniscono il 50% del fabbisogno europeo di emoderivati)
2. scarti conseguenti ai maggiori controlli effettuati sia sui donatori sia sui pool di sangue.
3. misure precauzionali nei confronti della Encefalopatia Spongiforme Bovina  (BSE o morbo della mucca pazza – vedi punto 4.)

Negli USA, alla fine del 1997 si è verificata una terribile carenza di immunoglobuline con conseguenze drammatiche per i pazienti con immunodeficienza primitiva.
Secondo dati IDF, l’associazione sorella negli USA, la scarsità di IVIG ha avuto i seguenti  effetti negativi:

• 80% dei pazienti ha riscontrato problemi nell’ottenimento delle IVIG  (i pazienti con immunodeficienza primitiva negli USA sono circa 20.000), di questi il 56% ha riportato seri problemi di salute, incluso:
  • infezioni e malessere
  • reazioni avverse a nuove marche di IVIG
  • polmoniti, bronchiti e infezioni polmonari
• Aumento  ospedalizzazione
• Crisi degli Istituti  della   Sanità Pubblica
• Aumento dei prezzi delle immunoglobuline
• Interesse dei produttori US verso  nuove marche di IVIG (es. prodotti  europei -  si  prevede che nel già 2001  Grifols (Spagna) e Octapharma (Austria) otterranno la licenza US dall’FDA   - estremamente rischioso per noi perché le case europee potrebbero privilegiare le vendite al mercato americano dove i prezzi delle IVIG sono molto più elevati, con conseguente abbassamento della disponibilità in Europa).

In Europa la crisi di disponibilità non si è sentita, né, al momento, ci sono indizi di scarsità di immunoglobuline, ciò non toglie che l’esperienza insegna ed una attenta vigilanza  diventa obbligatoria.

4. New Variant CJD

La malattia di Creutzfeldt-Jacob (CJD) è la variante umana della Encefalopatia Spongiforme Bovina (BSE o morbo della mucca pazza).
E’ causata da un prione, non da un agente virale, pertanto non produce risposta immunitaria e la diagnosi  è possibile solamente con l’autopsia.
La sorveglianza della malattia di Creutzfeldt-Jacob  in Italia ha avuto inizio nel 1993  nell’ambito di un progetto europeo teso a identificare eventuali cambiamenti nell’incidenza e delle manifestazioni cliniche della CJD  in seguito alla epidemia di  BSE  nel  Regno Unito.
Lo studio europeo ha individuato, nel corso del 1996, dieci casi affetti da una nuova variante della CJD (vCJD) nel Regno Unito (oggi sono un centinaio). Questa si differenzia dalla forma classica per un esordio precoce, una lunga durata clinica della malattia e caratteristici sintomi di esordio rappresentati da disturbi comportamentali, modificazioni della personalità e depressione.
Gli studi effettuati hanno dimostrato che la vCJD, ma non la forma classica,  è da attribuire all’agente della BSE.
Sebbene sia probabile che l’infezione sia avvenuta attraverso la via alimentare, non si può ancora escludere l’esistenza di altre modalità di trasmissione. Non si conoscono casi di vCJD in Italia. (dati dell’Istituto Superiore Sanità) –

La rivista scientifica The Lancet ha appena pubblicato una “research letter” sulla BSE. Dalle ricerche effettuate risulterebbe che la CJD potrebbe essere trasmessa  per via trasfusionale.
I ricercatori hanno trasfuso sangue da pecore infette asintomatiche in pecore sane. Una delle 19 pecore trasfuse ha mostrato segni della malattiadopo 610 giorni. (The Lancet, 2000, 356:999-1000 – Houston, Foster, Chong et al.)
In seguito a quanto pubblicato dal The Lancet, l’associazione europea dei produttori di plasmaderivati  (PPTA-Europe) ha rilasciato una dichiarazione in cui precisa che nonostante siano preliminari, i risultati dovrebbero essere seriamente considerati, ma che comunque ad oggi non c’è alcuna evidenza di trasmissione della  vCJD attraverso trasfusioni di sangue umano. (vedi www.plasmatherapeutics.org/newsroom)

Importanti dati che dimostrano l’efficacia del processo di frazionamento nella rimozione di agenti trasmissibili di encefalopatia spongiforme (TSE) sono stati presentati lo scorso maggio in un workshop organizzato dall’EMEA, l’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali  (vedi http://eudraportal.eudra.org)

A seguito delle epidemie del morbo della mucca pazza nel Regno Unito e più recentemente in Francia e  Germania, severe misure  preventive sono state adottate in molti paesi:

• In Gran Bretagna, dal marzo 1998,  è bandito l’uso del plasma prodotto in patria.
• Stati Uniti e Canada, Nuova Zelanda, Australia seguiti da  Francia,  Germania, Svizzera e dallo scorso mese di novembre anche dall’Italia, hanno  vietato  l’impiego di sangue da donatori che hanno soggiornato nel Regno Unito  per oltre 6 mesi (Francia 1 anno)  negli anni dal 1980 al 1996.
• Sono attese decisioni sull’uso del sangue nazionale in Francia, mentre le autorità sanitarie in Luxemburgo  hanno già disposto la sospensione dell’uso delle immunoglobuline Telegine di produzione francese sostituendole con  le GammagardSD della  Baxter  (sono a rischio anche Portogallo e Germania)

Il rischio di trasmissione via sangue  è considerato solo “teorico” e le rigide misure di sicurezza adottate  “precauzionali”.
La gravità  e la poca conoscenza della malattia giustificano qualsiasi dubbio, ma bisognerebbe  poter fare un  bilancio tra un  rischio teorico (sicurezza) e un rischio concreto  (insufficienza)  degli emoderivati. Che cos’è più grave?

5. Conclusioni

Le immunoglobuline offrono oggi  maggiori garanzie di sicurezza rispetto al passato, ma il rischio zero, trattandosi di materiale biologico non può esistere. Oltre alle incognite legate alla trasmissibilità della nuova variante CJD, l’aspetto forse più preoccupante al momento, e che richiede il massimo livello di attenzione,   è il rischio di insufficienza. I principali fattori che incidono sulla disponibilità delle immunoglobuline sono:

• disponibilità di plasma
• aumento della domanda
• prezzo

6. Che cosa  fare?

• Instaurare rapporti con le Istituzioni  (Ministero della Sanità, ISS, Regioni  e Organi Regolatori)
• Rappresentare i pazienti con immunodeficienza primitiva in seno alla commissione nazionale del piano sangue ed emoderivati. (presentare domanda  al Ministero della Sanità di entrare a far parte della commissione)
• Mantenere rapporti stabili di scambio di informazioni con le Società Scientifiche di immunologia
• Dialogare con altre associazioni di  pazienti utilizzatori di emoderivati (es. Emofilici, Politrasfusi, Talassemici ecc.)
• Mantenere uno scambio di informazioni a livello internazionale (IPOPI – EPPIC)
• Incentivare le donazioni di sangue
• Individuare un medico esperto sui problemi del sangue, quale consulente fiduciario
• Promuovere, tramite il Ministero della Sanità o gli organi competenti, campagne informative rivolte ai medici affinché limitino le prescrizioni di immunoglobuline ai casi di accertata  efficacia e necessità, al fine di evitare  inutili “sprechi”
• Mantenere  i contatti con le  principali società   produttrici che operano in Italia e le associazioni di categoria nazionali ed internazionali (Farmindustria, PPTA, ABRA)

Dicembre 2000